Liệu pháp miễn dịch kép kéo dài thời gian sống cho người bệnh ung thư biểu mô tế bào gan không thể phẫu thuật

Kết quả thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên, pha 3 CheckMate 9DW cho thấy phác đồ kết hợp hai loại thuốc liệu pháp miễn dịch nivolumab và ipilimumab giúp cải thiện thời sống còn toàn bộ có ý nghĩa thống kê, so với lenvatinib hoặc sorafenib, đồng thời có hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không thể phẫu thuật chưa từng được điều trị trước đó.

Nghiên cứu có tên “Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial” trên được công bố trên Tạp chí The Lancet ngày 08/05/2025, do BS Thomas Yau và các nhà nghiên cứu đến từ Đại học Hong Kong (Trung Quốc), Bệnh viện Đại học Mainz (Đức), Đại học Grenoble Alpes (Pháp), Bệnh viện Đại học Navarra và CIBEREHD (Tây Ban Nha)… thực hiện.

Có 36% bệnh nhân điều trị bằng nivolumab kết hợp ipilimumab đạt đáp ứng khách quan được xác nhận, cao hơn đáng kể so với 13% ở nhóm dùng lenvatinib hoặc sorafenib (121/335 so với 44/333 bệnh nhân; p<0,0001). Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cũng cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (7% so với 2%; tương ứng 23 và 6 bệnh nhân)

Bối cảnh nghiên cứu

Mở đầu nghiên cứu, các nhà khoa học đã nhấn mạnh thực trạng hiện nay. Ung thư gan là loại ung thư phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây tử vong liên quan đến ung thư đứng hàng thứ ba trên toàn thế giới, chiếm gần 800.000 ca tử vong vào năm 2022. Trên toàn cầu, số ca mắc mới mỗi năm được dự đoán sẽ tăng 55% trong giai đoạn 2020 – 2040. Ung thư biểu mô tế bào gan chiếm 75%-85% trên tổng số trường hợp ung thư gan. Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở giai đoạn tiến xa thường ở mức dưới 5%.

Trước đây, các bác sĩ thường sử dụng các loại thuốc điều trị toàn thân đường uống(như sorafenib hoặc lenvatinib) làm phương pháp điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không còn khả năng phẫu thuật cắt bỏ. Tuy nhiên, hiệu quả của các thuốc này còn hạn chế, với thời gian sống còn toàn bộ trung vị chỉ đạt khoảng 12-14 tháng, đồng thời vẫn tồn tại những lo ngại về tính an toàn. Do đó, vẫn cần thêm các lựa chọn điều trị mới nhằm cải thiện tiên lượng lâu dài cho người bệnh.

Thử nghiệm lâm sàng tại hơn 25 quốc gia

Các nhà khoa học đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng pha 3 quy mô lớn. Nghiên cứu thu tuyển 668 người bệnh trưởng thành mắc ung thư biểu mô tế bào gan không thể phẫu thuật, thực hiện tại 163 trung tâm ung bướu ở 25 quốc gia. Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá thời gian sống còn toàn bộ khi sử dụng nivolumab phối hợp ipilimumab so với lenvatinib hoặc sorafenib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ chưa từng được điều trị toàn thân trước đó..

Nivolumab, một thuốc ức chế PD-1, khi phối hợp với ipilimumab, một thuốc ức chế CTLA-4, đã cho thấy hiệu quả điều trị khả quan và độ an toàn có thể kiểm soát được trên nhiều loại khối u.

Người bệnh tham gia được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm với tỉ lệ 1:1. Nhóm can thiệp (335 người bệnh) được điều trị bằng nivolumab (1 mg/kg) và ipilimumab (3 mg/kg), tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tuần, tối đa 4 liều. Sau đó, người bệnh tiếp tục được truyền duy trì chỉ 1 loại nivolumab (480 mg) mỗi 4 tuần. Nhóm chứng (333 người bệnh) được áp dụng lenvatinib 8 mg/ngày (nếu thể trọng <60kg) hoặc 12 mg/ngày (nếu thể trọng ≥60kg); hoặc sorafenib (400 mg) uống hai lần mỗi ngày.

Hiệu quả từ liệu pháp miễn dịch kép

Sau thời gian theo dõi trung vị 35,2 tháng (IQR: 31,1–39,9), thời gian sống còn toàn bộ được cải thiện có ý nghĩa thống kê ở nhóm áp dụng phác đồ nivolumab phối hợp ipilimumab là 23,7 tháng, so với nhóm áp dụng phác đồ lenvatinib hoặc sorafenib là 20,6 tháng. Tỷ lệ sống còn toàn bộ ở tháng thứ 24 là 49% (KTC 95%: 44–55) đối với nhóm nivolumab phối hợp ipilimumab và 39% (KTC 95%: 34–45) đối với nhóm lenvatinib hoặc sorafenib. Đến 36 tháng, các tỷ lệ này lần lượt là 38% (KTC 95%: 32–43) và 24% (KTC 95%: 19–30).

Đặc biệt, nhóm điều trị bằng nivolumab và ipilimumab có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể (36%) so với nhóm lenvatinib/sorafenib (13%). Đồng thời, kết quả nghiên cứu ghi nhận có 23 người bệnh (7%) ở nhóm dùng nivolumab phối hợp ipilimumab đáp ứng hoàn toàn, so với 6 bệnh nhân (2%) trong nhóm dùng lenvatinib hoặc sorafenib.

Trong nghiên cứu CheckMate 9DW, nhiều người bệnh điều trị bằng nivolumab phối hợp ipilimumab vẫn duy trì đáp ứng sau khi ngừng điều trị. Tại thời điểm 36 tháng, 47% người bệnh đáp ứng vẫn còn đáp ứng, cho thấy hoạt tính điều trị tiếp tục được duy trì ngay cả sau khi việc sử dụng thuốc đã kết thúc.

Ngoài cải thiện thời gian sống còn toàn bộ, phác đồ miễn dịch kép nivolumab và ipilimumab còn có thể giúp làm chậm thời gian xuất hiện suy giảm triệu chứng theo thang FACT-Hep, và được ghi nhận có xu hướng cải thiện chất lượng sống cho người bệnh ung thư gan giai đoạn tiến xa

Góc nhìn thận trọng và tiềm năng trong tương lai

Nhìn chung, so với lenvatinib hoặc sorafenib, nivolumab phối hợp ipilimumab giúp cải thiện thời gian sống còn một cách có ý nghĩa thống kê khi được sử dụng làm điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ.

Phác đồ này có hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được và không phát hiện thêm vấn đề an toàn mới. Cụ thể, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ 3-4 (tác dụng phụ nặng) ở cả hai nhóm can thiệp và nhóm chứng là tương đương nhau, từ 41%-42%. Các kết quả thu được củng cố vai trò của nivolumab phối hợp ipilimumab như một lựa chọn điều trị bước một cho nhóm bệnh nhân này.

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cũng nhấn mạnh các biến cố bất lợi qua trung gian miễn dịch, bao gồm viêm gan do miễn dịch, là tác dụng không mong muốn đã biết của liệu pháp miễn dịch.

Nghiên cứu ghi nhận 12 trường hợp tử vong được đánh giá liên quan đến điều trị trong nhóm nivolumab phối hợp ipilimumab, phần lớn liên quan đến các biến cố ở gan.. 11 trong số 12 trường hợp xảy ra trong vòng 6 tháng đầu tiên. Do đó, người bệnh sử dụng liệu pháp này cần được theo dõi chức năng gan chặt chẽ và việc tiếp tục điều trị cần được đánh giá cẩn thận nếu chức năng gan xấu đi.

Ngoài ra, thử nghiệm này vẫn còn một số giới hạn, do các bệnh nhân có huyết khối xâm lấn thân chính tĩnh mạch cửa (Vp4) và đồng nhiễm hoạt động đồng thời virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV), hoặc đồng thời HBV và virus viêm gan D (HDV) bị loại khỏi nghiên cứu. Do đó, khả năng khái quát kết quả cho các nhóm bệnh nhân này còn hạn chế.