GLP-1: Hành trình 4 thập kỷ từ hormone đến bước ngoặt điều trị bệnh đái tháo đường, béo phì và giảm nguy cơ tim mạch

Khởi nguồn từ một hormone đường ruột, thời gian bán thải khoảng 1-2 phút, các chất đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 RA) đã được tối ưu hóa cấu trúc để kéo dài thời gian tác dụng lên đến 7 ngày, trở thành liệu pháp trụ cột giúp kiểm soát đồng thời đái tháo đường type 2, béo phì và dự phòng biến cố tim mạch – thận. Hướng nghiên cứu này được giới chuyên môn đánh giá là ứng viên sáng giá tại mùa giải Nobel 2026, chứng minh hai giá trị cốt lõi: làm sáng tỏ một cơ chế sinh học cơ bản và chuyển hóa thành công thành thuốc điều trị trên diện rộng.

Nhân dịp tuần lễ công bố giải thưởng Nobel 2026 đang thu hút sự quan tâm của giới y khoa toàn cầu, Viện Nghiên cứu Tâm Anh giới thiệu bài tổng quan hành trình nghiên cứu phát triển và ứng dụng lâm sàng của nhóm thuốc đồng vận thụ thể GLP-1.

Phát hiện hoạt tính sinh học của GLP-1 (7-37) và cơ chế tiết insulin phụ thuộc glucose

Từ thập niên 1960, giới nội tiết học đã chứng minh thực nghiệm “hiệu ứng incretin” – hiện tượng cùng một lượng đường (glucose) khi nạp qua đường uống sẽ kích thích tuyến tụy tiết nhiều insulin hơn so với khi truyền trực tiếp vào tĩnh mạch. Điều này cho thấy đường ruột tiết ra các tín hiệu hóa học báo cho tuyến tụy chuẩn bị xử lý đường sau bữa ăn. Khi giải mã gen proglucagon ở động vật có vú vào đầu những năm 1980, các nhà khoa học nhận thấy gen này mã hóa đoạn peptide giống glucagon số 1 (GLP-1). Tuy nhiên, phân tử GLP-1 nguyên bản gồm 37 axit amin lại không có tác dụng kích thích tiết insulin trong các thử nghiệm ban đầu.

Tiếp nối phát hiện về gen proglucagon của Giáo sư Joel Habener, nhà hóa sinh Svetlana Mojsov đã đặt giả thuyết phân tử GLP-1 cần cắt bỏ 6 axit amin đầu tiên mới có hoạt tính. Năm 1987, bằng kỹ thuật tổng hợp peptide, phân tích sắc ký và thực nghiệm trên mô tụy, hai nhóm nghiên cứu độc lập tại Mỹ (Svetlana Mojsov, Joel Habener, Daniel Drucker) và Đan Mạch (Jens Juul Holst cùng cộng sự) đã chứng minh hai dạng cắt ngắn tiết ra từ tế bào L tại đường ruột là GLP-1 (7-37) và GLP-1 (7-36) amide mới là dạng hoạt động sinh học. Khi gắn vào thụ thể GLP-1R trên màng tế bào beta tuyến tụy, các peptide này kích hoạt chuỗi tín hiệu nội bào (qua AMP vòng, PKA và Epac2) để thúc đẩy tiết insulin.

Các công bố năm 1987 đã làm rõ một cơ chế quan trọng: GLP-1 kích thích tiết insulin và ức chế tiết glucagon phụ thuộc vào nồng độ đường trong máu. Nhờ chỉ hoạt động khi đường huyết tăng cao và tác dụng kích thích insulin phụ thuộc glucose, nhờ đó nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn khi dùng đơn độc. GLP-1 giúp kiểm soát đường huyết mà ít gây nguy cơ hạ đường huyết quá mức như các thuốc thế hệ cũ.

Tuy nhiên, GLP-1 tự nhiên chưa thể dùng ngay làm thuốc do thời gian bán thải trong máu chỉ kéo dài 1,5 đến 2 phút. Ngay khi vào tuần hoàn, hormone này lập tức bị enzyme nội sinh DPP-4 cắt tại vị trí axit amin số 8 (Alanine) làm mất tác dụng và nhanh chóng đào thải qua thận. Thách thức của giai đoạn tiếp theo là tìm ra phân tử có cấu trúc tương tự GLP-1 nhưng kháng lại sự phân hủy của enzyme DPP-4.

Việc xác định các dạng hoạt tính GLP-1 (7-37) và GLP-1 (7-36) amide góp phần làm sáng tỏ cơ chế tiết insulin phụ thuộc glucose, đặt nền móng cho sự phát triển của các liệu pháp GLP-1

Phân lập Exendin-4 từ thằn lằn độc Gila: Giải quyết bài toán thời gian tác dụng

Lời giải cho giới hạn 120 giây này xuất hiện vào đầu thập niên 1990 từ hướng nghiên cứu các peptide tự nhiên ở động vật của bác sĩ nội tiết John Eng (Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Bronx, Mỹ). Ông tập trung khảo sát loài thằn lằn độc Gila (Heloderma suspectum) sống ở sa mạc Bắc Mỹ – loài bò sát có nọc độc từng được ghi nhận gây kích thích mạnh lên tuyến tụy, đồng thời chỉ ăn vài lần mỗi năm nhưng vẫn duy trì được sự ổn định chuyển hóa và đường huyết.

Bằng phương pháp phân tách hóa học từ dịch tiết tuyến nước bọt (nọc độc) của thằn lằn Gila, năm 1992, John Eng đã phân lập được một chuỗi peptide gồm 39 axit amin và đặt tên là Exendin-4. Phân tích cấu trúc cho thấy Exendin-4 có mức độ tương đồng khoảng 53% so với GLP-1 ở người và có khả năng gắn kết chặt chẽ, đặc hiệu vào thụ thể GLP-1R trên tế bào người.

Điểm khác biệt quyết định nằm ở vị trí cắt của enzyme DPP-4 (axit amin thứ 2 tính từ đầu N): trong khi GLP-1 ở người có axit amin Alanine (vị trí số 8), thì Exendin-4 lại chứa Glycine. Sự khác biệt cấu trúc tại một axit amin này khiến enzyme DPP-4 kháng phân hủy bởi DPP-4 và thủy phân liên kết peptide, giúp kéo dài thời gian bán thải trong máu từ 2 phút lên khoảng 2,4 giờ và duy trì tác dụng sinh học trong nhiều giờ sau khi tiêm.

Nghiên cứu của John Eng đã chứng minh tính khả thi của việc duy trì kích hoạt thụ thể GLP-1 bằng thuốc ngoại sinh, đặt nền tảng cho sự ra đời của Exenatide (phiên bản tổng hợp của Exendin-4 – thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 đầu tiên được FDA phê duyệt năm 2005 với liều tiêm 2 lần/ngày).

Dù vậy, do có nguồn gốc từ bò sát và chỉ giống GLP-1 người 53%, Exendin-4 được thải trừ chủ yếu qua thận tương đối nhanh và có thể kích thích hệ miễn dịch của một số người bệnh tạo kháng thể làm giảm tác dụng thuốc. Để tối ưu hóa việc điều trị lâu dài, các nhà khoa học cần phát triển các phân tử dựa trên chính cấu trúc GLP-1 của người nhưng có thời gian lưu hành trong máu dài hơn.

Phân tử Exendin-4 trong nọc độc thằn lằn Gila có khả năng chống lại sự phân hủy của enzyme DPP-4, đặt nền móng cho sự phát triển của thuốc đồng vận thụ thể GLP-1.

Kỹ thuật thiết kế phân tử Liraglutide, Semaglutide và bước tiến từ các thử nghiệm lâm sàng đa cơ quan

Khác với hướng tiếp cận từ peptide tự nhiên ở bò sát của John Eng, nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Lotte Bjerre Knudsen và Tiến sĩ Jesper Lau tại Novo Nordisk (Đan Mạch) lựa chọn cải tiến trực tiếp phân tử GLP-1 (7-37) của người. Hướng đi này giúp giữ độ tương đồng cấu trúc ở mức rất cao (đạt 97% ở Liraglutide và 94% ở Semaglutide), qua đó tính sinh miễn dịch phụ thuộc nhiều yếu tố. Thách thức kỹ thuật ở giai đoạn này là bảo vệ phân tử thuốc trước sự phân hủy của enzyme DPP-4 và làm chậm quá trình lọc thải qua thận, nhưng không làm suy giảm khả năng gắn kết của thuốc vào thụ thể đích.

Trong chuỗi công trình hóa dược về thiết kế phân tử (công bố trên Journal of Medicinal Chemistry năm 2000 và 2015), nhóm tác giả Lotte Bjerre Knudsen, Jesper Lau và cộng sự đã cải tiến thành công khung peptide GLP-1 của người thông qua cơ chế gắn chuỗi axit béo (acyl hóa) để liên kết thuận nghịch với protein albumin trong máu.

Ở nghiên cứu phát triển Liraglutide (năm 2000, tương đồng cấu trúc 97% với GLP-1 người), việc gắn chuỗi axit béo 16 carbon (C16) tại vị trí Lysine số 26 giúp hơn 99% phân tử thuốc bám vào albumin ngay khi vào tuần hoàn. Kết quả này giải quyết cùng lúc hai rào cản sinh học: lớp chắn albumin có kích thước lớn vừa che khuất vị trí cắt của enzyme DPP-4, vừa ngăn thuốc bị lọc nhanh qua cầu thận, từ đó nâng thời gian bán thải từ 2 phút lên 13 giờ (đáp ứng phác đồ tiêm 1 lần/ngày).

Tiếp nối kết quả đó, nghiên cứu thiết kế Semaglutide (năm 2015, tương đồng cấu trúc 94%) ghi nhận bước tiến lớn hơn khi thay thế Alanine ở vị trí số 8 bằng axit amin tổng hợp Aib để tăng khả năng kháng phân hủy bởi DPP-4, đồng thời sử dụng chuỗi di-axit béo 18 carbon (C18) gắn qua cầu nối ưa nước. Cấu trúc này giải quyết thành công bài toán dược động học: giúp phân tử bám đủ chặt vào albumin để kéo dài thời gian bán thải lên tới 165 giờ (~7 ngày) cho liều tiêm 1 lần/tuần, nhưng vẫn dễ dàng tách ra ở dạng tự do để kích hoạt hiệu quả thụ thể đích, đồng thời góp phần phát triển semaglutide đường uống khi kết hợp chất tăng hấp thu tại dạ dày (SNAC).

Đồ họa 3D mô phỏng cấu trúc bề mặt của phân tử hormone GLP-1 – đoạn peptide tiết ra từ tế bào L đường ruột có vai trò kích thích tuyến tụy giải phóng insulin phụ thuộc nồng độ glucose

Ý nghĩa lớn nhất từ kết quả nghiên cứu của Lotte Bjerre Knudsen và Jesper Lau là giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, bền bỉ trong cơ thể, qua đó mở rộng phạm vi tác động của GLP-1 từ tuyến tụy lên hệ thần kinh trung ương để điều hòa cảm giác no – đói.

Bằng chứng chuyển dịch GLP-1 từ thuốc điều trị đái tháo đường sang liệu pháp điều trị béo phì được xác lập rõ nét qua các nghiên cứu lâm sàng và thần kinh học kế tiếp.

Hiệu quả giảm cân độc lập của Liraglutide được xác nhận vào năm 2009 qua thử nghiệm lâm sàng trên 564 người béo phì không mắc đái tháo đường công bố trên tạp chí The Lancet (do Giáo sư Arne Astrup dẫn đầu). Sau 20 tuần, Liraglutide (liều 1,2–3,0 mg/ngày) giúp giảm trung bình 4,8–7,2 kg, vượt xa nhóm dùng giả dược (2,8 kg) và thuốc orlistat (4,1 kg); riêng liều 3,0 mg giúp 76% người bệnh giảm trên 5% cân nặng. Tiếp đó, nghiên cứu trên tạp chí Journal of Clinical Investigation (2014) của nhóm Lotte Bjerre Knudsen đã giải mã cơ chế thần kinh của thuốc: Liraglutide tác động trực tiếp lên vùng nhân cung ở vùng dưới đồi của não bộ để kích hoạt tín hiệu báo no và ức chế cảm giác thèm ăn, đặt cơ sở khoa học cho một trong những GLP-1 RA đầu tiên được phê duyệt cho béo phì.

Từ nền tảng này, các thế hệ thuốc mới như Semaglutide hay chất đồng vận kép GLP-1/GIP (Tirzepatide) tiếp tục được nghiên cứu chuyên sâu, đưa phạm vi điều trị vượt xa mục tiêu kiểm soát đường huyết và cân nặng ban đầu. Hàng loạt dữ liệu lâm sàng quy mô lớn đã khẳng định vai trò của thuốc trong việc giảm đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim và làm chậm tiến triển suy thận mạn. Hướng nghiên cứu về GLP-1 hiện vẫn đang được mở rộng sang điều trị viêm gan nhiễm mỡ chuyển hóa (MASH), ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA) và các bệnh lý thần kinh.

Cải tiến cấu trúc phân tử từ Liraglutide đến Semaglutide giúp kéo dài thời gian tác dụng, mở đường cho bước chuyển dịch của thuốc GLP-1 từ điều trị đái tháo đường sang béo phì và các bệnh chuyển hóa

Nhìn lại hành trình hơn 4 thập kỷ, chuỗi nghiên cứu thiết kế phân tử Liraglutide, Semaglutide cùng các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn chính là mảnh ghép hoàn tất chu trình chuyển giao từ nghiên cứu cơ bản sang ứng dụng điều trị (bench-to-bedside) – đích đến cao nhất của mọi công trình nghiên cứu y sinh học. Nếu nghiên cứu năm 1987 của Joel Habener, Svetlana Mojsov, Daniel Drucker và Jens Juul Holst tìm ra đích ngắm sinh học ở người; nghiên cứu năm 1992 của John Eng chỉ ra cơ chế né tránh sự phân hủy của enzyme nội sinh từ tự nhiên; thì nghiên cứu hóa dược của Lotte Bjerre Knudsen, Jesper Lau cùng các thử nghiệm lâm sàng đã hoàn thiện một liệu pháp điều trị toàn diện, hợp nhất phác đồ quản lý Hội chứng Tim mạch – Thận – Chuyển hóa (CKM) trên toàn cầu.

Giá trị khoa học và sức ảnh hưởng đối với y học hiện đại của chuỗi công trình GLP-1 đã được cộng đồng khoa học toàn cầu khẳng định qua các giải thưởng uy tín hàng đầu như Giải thưởng Canada Gairdner (2021), Giải thưởng Lasker-DeBakey (2024) và Giải thưởng Breakthrough (2025). Những thành tựu này không chỉ vinh danh nỗ lực giải mã sinh học phân tử suốt bốn thập kỷ của các nhà khoa học, mà còn đánh dấu một bước ngoặt bền vững trong thực hành lâm sàng dự phòng và điều trị các bệnh lý mạn tính của thế kỷ 21.