Một thử nghiệm vắc xin ung thư cá thể hóa được công bố trên tạp chí Nature đã chứng minh khả năng “huấn luyện” hệ miễn dịch truy quét tận gốc các tế bào ung thư thận – nhóm bệnh nổi tiếng khó nhận diện do ít đột biến gen. Kết quả ghi nhận 100% người bệnh tạo được đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ, duy trì tỷ lệ tái phát 0% sau hơn 3 năm theo dõi.

Đây là nghiên cứu lâm sàng Pha 1 do các chuyên gia từ Viện Ung thư Dana-Farber, Trường Y Khoa Harvard và Đại học Yale (Mỹ) phối hợp thực hiện. Nghiên cứu có tên “A neoantigen vắc xin generates antitumour immunity in renal cell carcinoma”, được công bố trên tạp chí Nature ngày 5/2/2025.

Nhằm liên tục cập nhật những bước tiến mới nhất của y học thế giới, Viện Nghiên cứu Tâm Anh giới thiệu bài viết tổng hợp và lược dịch về báo cáo khoa học này.

Thách thức từ những khối u có tải lượng đột biến thấp

Các loại vắc xin ung thư cá nhân hóa (Personalized Cancer Vaccine – PCVs) nhắm vào các tân kháng nguyên đã được chứng minh là có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch lâu dài. Tuy nhiên, hiệu quả của phương pháp này trước đây chủ yếu được ghi nhận ở những bệnh ung thư có tải lượng đột biến cao, điển hình như u hắc tố.

Đối với các khối u có tải lượng đột biến thấp như ung thư biểu mô tế bào thận, đặc biệt là phân nhóm ung thư biểu mô tế bào thận thể tế bào sáng (clear cell Renal Cell Carcinoma – ccRCC), khả năng ứng dụng và tính hiệu quả của PCV vẫn là một bài toán khó. Do tải lượng đột biến tương đối thấp, ccRCC tạo ra rất ít tân kháng nguyên (neoantigen – các protein bất thường do đột biến gen) để hệ miễn dịch có thể nhận diện và tấn công.

tải lượng đột biến

Tải lượng đột biến tương đối thấp của ccRCC khiến việc xác định các neoantigen tiềm năng làm mục tiêu vắc xin trở nên khó khăn hơn

Để giải quyết thách thức này, nhóm nghiên cứu đã kết hợp công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) và thuật toán phân tích chuyên sâu để giải mã toàn bộ gen người bệnh. Từ mẫu khối u và máu của người bệnh, nhóm nghiên cứu phân tích để dự đoán và xác định các tân kháng nguyên (neoantigen) đặc hiệu của khối u.

Trên cơ sở đó, các tân kháng nguyên cá thể hóa (tối đa 20 epitopes) được tổng hợp thành các chuỗi peptide dài. Các nhóm peptide này được tiêm dưới da và trong da cùng với chất bổ trợ poly-ICLC (có hoặc không có sự kết hợp của ipilimumab). Mục tiêu là kích thích hệ thống miễn dịch, đặc biệt là tế bào T CD4+, nhận diện và tấn công chính xác các tế bào mang đột biến ung thư (như VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C và PIK3CA).

Song song đó, vắc xin giúp kích hoạt đáp ứng miễn dịch tự thân chuyên biệt và bền vững. Thông qua việc đưa vào cơ thể một chuỗi các đoạn peptide chứa tối đa 20 tân kháng nguyên đặc trưng của chính người bệnh, vắc xin thúc đẩy sự tăng sinh mạnh mẽ và kéo dài của các dòng tế bào T trong máu ngoại vi. Đáng chú ý, các dòng tế bào T này vẫn duy trì hoạt tính suốt nhiều năm sau liều tiêm cuối cùng, tạo dựng một “ký ức miễn dịch” dài hạn để chủ động ngăn ngừa nguy cơ ung thư tái phát.

Phương pháp này cũng tối ưu hóa độ an toàn nhờ cơ chế tấn công “độc quyền”: các tân kháng nguyên chỉ tồn tại trên tế bào ung thư, hoàn toàn không xuất hiện ở các mô lành. Nhờ đó, hệ miễn dịch chỉ cần tập trung tiêu diệt tế bào bệnh, giúp giảm thiểu rủi ro tổn thương các cơ quan khỏe mạnh xung quanh, đồng thời hạn chế tối đa các phản ứng tự miễn thường gặp ở những liệu pháp điều trị toàn thân thông thường.

Bước khởi đầu triển vọng của thử nghiệm vắc xin Pha 1

Nghiên cứu ban đầu có 10 người bệnh tham gia sàng lọc và được tiến hành trên 9 người bệnh ung thư tế bào thận giai đoạn tiến triển (giai đoạn III hoặc IV), đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ sạch khối u; 1 ca bị loại do mang khối u thuộc thể kỵ màu (chromophobe) – một biến thể thuộc nhóm không phải tế bào sáng (non-clear cell).

Người bệnh được phân chia theo hai phác đồ điều trị:

  • Nhóm 1 (5 người): được tiêm vắc xin kết hợp với liều thấp (2,5 mg) thuốc hỗ trợ miễn dịch Ipilimumab (Yervoy) tiêm dưới da cạnh vị trí vắc xin
  • Nhóm 2 (4 người): được tiêm vắc xin ung thư cá thể hóa (PCV)

Kết quả ghi nhận những tín hiệu tích cực cả về mặt đáp ứng miễn dịch lẫn hiệu quả lâm sàng. Cụ thể, 9 người bệnh (100% trường hợp) đều kích hoạt thành công hệ miễn dịch tạo ra tế bào T chuyên biệt chống lại các kháng nguyên trong vắc xin. Trong đó, có 7/9 người bệnh (tương ứng 77,8% trường hợp), các tế bào T này chứng minh được khả năng nhận diện và tấn công trực tiếp vào chính các tế bào ung thư của người bệnh.

Đáng chú ý, sau hơn 3 năm theo dõi (trung vị 40,2 tháng sau phẫu thuật), toàn bộ 9 bệnh nhân duy trì trạng thái khỏe mạnh và hoàn toàn không bị tái phát ung thư.

ghi nhận tín hiệu lâm sàng

Nghiên cứu bước đầu ghi nhận tín hiệu lâm sàng tích cực với tỷ lệ tái phát 0% ở cả hai nhóm thử nghiệm

Liệu pháp cũng chứng minh tính an toàn cao khi không ghi nhận bất kỳ độc tính giới hạn liều (DLT) hay biến cố bất lợi nghiêm trọng từ độ 3 trở lên. Tác dụng phụ phổ biến nhất ở người bệnh chỉ dừng lại ở các phản ứng nhẹ tại chỗ tiêm như sưng, đỏ hoặc một số triệu chứng như cúm thoáng qua.

Góc nhìn thận trọng và tiềm năng trong tương lai

Nghiên cứu thành công chứng minh vắc xin cá thể hóa hoàn toàn có khả năng kích hoạt hệ miễn dịch chống lại các loại ung thư rất ít đột biến như ccRCC, được kỳ vọng tạo bước ngoặt mới trong phác đồ kiểm soát ung thư thận nguy cơ cao.

Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu cũng khuyến cáo đây mới là kết quả bước đầu từ thử nghiệm lâm sàng Pha 1 trên quy mô mẫu nhỏ (9 người bệnh). Đồng thời, thử nghiệm chỉ tập trung hoàn toàn vào thể mô học tế bào sáng (clear cell RCC). Khoảng 25% bệnh nhân ung thư thận mang các biến thể mô học khác (non-clear cell RCC) chưa được đánh giá trong nghiên cứu này, do đó kết quả chưa thể suy rộng cho toàn bộ các nhóm RCC nói chung.

Ngoài ra, việc bổ sung thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch ipilimumab tiêm dưới da không cho thấy sự thay đổi đáng kể về mức độ hay kiểu hình của phản ứng miễn dịch ngoại vi trong thời gian ngắn sau tiêm, chưa thể kết luận hiệu quả dài hạn. Do đó, nghiên cứu cần tiếp tục được xác minh thông qua các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn (Pha 2 và Pha 3) với nhóm đối chứng để đánh giá chính xác hiệu quả điều trị trước khi đưa vào ứng dụng thực hành lâm sàng.

VIỆN NGHIÊN CỨU TÂM ANH