Liệu pháp can thiệp RNA mới: Hướng đến mục tiêu “chữa lành chức năng” bệnh viêm gan B mạn tính

Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng được công bố trên tạp chí Nature Communications, các nhà khoa học đã giới thiệu loại thuốc can thiệp RNA (siRNA) mang tên KC13-M2G2. Bằng cơ chế nhắm trúng đích vùng gen S của vi-rút viêm gan B (HBV), liệu pháp không chỉ cắt đứt nguồn sản xuất kháng nguyên bề mặt HBsAg mà còn giúp hệ miễn dịch tự sản xuất kháng thể bảo vệ, mở ra triển vọng mới cho điều trị bệnh viêm gan B mạn tính.

Nghiên cứu có tên “An RNA interference therapeutic potentially achieves functional cure of chronic hepatitis B virus infection” công bố ngày 01/12/2025, do nhóm chuyên gia thuộc Công ty Dược phẩm Youcare Kechuang Bắc Kinh phối hợp cùng Công ty Dược phẩm Tianlong Hàng Châu (Trung Quốc) phát triển.

Nhằm liên tục cập nhật những bước tiến mới nhất của y học thế giới, Viện Nghiên cứu Tâm Anh giới thiệu bài viết tổng hợp và lược dịch về báo cáo khoa học này.

Thách thức trong điều trị viêm gan B mạn tính

Viêm gan B mạn tính (CHB) do vi-rút HBV gây ra đang ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên toàn thế giới, là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan, ung thư gan. Các liệu pháp kháng vi-rút truyền thống dù có thể ức chế sự nhân lên của virus nhưng chưa thực sự đạt tới mục tiêu “chữa lành chức năng” (functional cure), trạng thái mà cơ thể người bệnh làm sạch hoàn toàn kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg). Người bệnh viêm gan B gần như phải dùng thuốc suốt đời.

Rào cản lớn nhất nằm ở sự ức chế đáp ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể. Khi nhiễm bệnh, tế bào gan liên tục xả một lượng lớn kháng nguyên bề mặt HBsAg vào máu. Tình trạng nồng độ HBsAg lưu hành trong máu quá cao khiến các tế bào T và B (hệ miễn dịch) bị tê liệt, mất hoàn toàn khả năng nhận diện và tiêu diệt vi-rút.

Để giải quyết bài toán này, nhóm nghiên cứu đã phát triển một loại phân tử siRNA nhắm trực tiếp vào vùng gen S của virus HBV, tên mã là KC13-M2G2.

Viêm gan B mạn tính (CHB) là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan, ung thư gan.

Tiềm năng khi thử nghiệm trên nhiều mô hình thực nghiệm

Cơ chế nổi bật của nghiên cứu nằm ở khả năng can thiệp chính xác ở cấp độ phân tử, sử dụng công nghệ dẫn đường liên hợp GalNAc (N-acetylgalactosamine) giúp đưa phân tử siRNA tập trung trực tiếp vào mục tiêu là tế bào gan. Chính điều này giúp KC13-M2G2 tạo ra những ưu thế nổi trội. Thuốc tập trung 100% vào tế bào gan, tấn công trực tiếp vào vùng gen S – đoạn mã di truyền vô cùng ổn định và ít biến đổi của vi-rút. Nhờ đó, thuốc duy trì hiệu quả ức chế mạnh mẽ trên tất cả các kiểu gen vi-rút HBV phổ biến.

Bên cạnh đó, thông qua cơ chế can thiệp RNA tự nhiên, phân tử thuốc tìm và phân hủy trực tiếp các đoạn RNA thông tin của vi-rút, ức chế quá trình dịch mã và làm giảm sự biểu hiện của kháng nguyên HBsAg ngay từ trong tế bào. Đáng chú ý, liệu pháp chỉ tác động lên các bản sao RNA trung gian mà không làm thay đổi cấu trúc DNA của người bệnh. Việc tích hợp công nghệ GalNAc cũng giúp thuốc phát huy tối đa tác dụng tại gan, hạn chế rủi ro tác dụng phụ toàn thân.

Liệu pháp tận dụng cơ chế can thiệp RNA tự nhiên của tế bào mà không biến đổi cấu trúc DNA của người bệnh.

Nghiên cứu được triển khai trên nhiều mô hình thực nghiệm, bao gồm môi trường ống nghiệm (in vitro), mô hình chuột đánh giá hiệu lực (in vitro) và mô hình động vật đánh giá an toàn sinh sinh học.

Trong môi trường ống nghiệm, thuốc được thử nghiệm trên dòng tế bào HepG2.2.15, tế bào gan người nguyên phát (PHHs) bị nhiễm vi-rút và tế bào gan được chuyển gen mang 10 kiểu gen vi-rút HBV (từ A đến J). KC13-M2G2 đã thể hiện hiệu lực kháng vi-rút rõ rệt trên tất cả các kiểu gen (genotypes) của vi-rút viêm gan B.

Ở thử nghiệm trên mô hình chuột mang vi-rút viêm gan B tương tự con người, thuốc được tiêm dưới da theo nhiều mức liều (từ 0,1 đến 3 mg/kg) trên các mô hình chuột mang mầm bệnh viêm gan B (rAAV-HBV kiểu gen B, C, D và chuột chuyển gen), bao gồm cả nhóm có nồng độ HBsAg nền rất cao. Hệ thống máu của chuột được lấy mẫu định kỳ để theo dõi sự biến thiên của kháng nguyên vi-rút và lượng kháng thể sinh ra. Kết quả liệu pháp RNAi này đã làm sụt giảm nhanh chóng và rõ rệt cả lượng HBsAg lẫn nồng độ DNA của vi-rút trong máu, hơn hẳn các loại thuốc đang thử nghiệm lâm sàng như elebsiran và bepirovirsen. Đáng chú ý, sự sụt giảm này đi kèm với quá trình chuyển đổi huyết thanh (seroconversion) sinh ra kháng thể bề mặt kháng viêm gan B (anti-HBs). Đây là yếu tố cốt lõi để đạt mục tiêu “chữa lành chức năng” mà các thuốc hiện tại rất khó đạt được.

Để mô phỏng phản ứng của cơ thể người, nghiên cứu tiến hành thử nghiệm độc tính lặp lại liều trong 4 tuần trên chuột cống Sprague-Dawley và khỉ đuôi dài (cynomolgus monkeys) với mức liều cao lên đến 200 mg/kg. Các chỉ số sinh hóa máu, chức năng nội tạng (men gan ALT, AST), huyết học và phản ứng miễn dịch (nồng độ cytokine) được phân tích toàn diện. Ở khỉ đuôi dài, thuốc không gây biến động nồng độ cytokine (không kích ứng miễn dịch viêm nguy hiểm), với mức liều an toàn không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL) đạt tới mức tối đa được thử nghiệm là 200 mg/kg.

Nghiên cứu được thử nghiệm trên tế bào gan, mô hình chuột mạn tính và động vật linh trưởng.

Về độ an toàn, nồng độ men gan ALT ở các nhóm điều trị đều duy trì ở mức ổn định, không ghi nhận độc tính trên gan. Các đánh giá độc tính mở rộng trên mô hình khỉ đuôi dài cũng khẳng định hồ sơ an toàn sinh học đạt tiêu chuẩn để tiến tới thử nghiệm trên người.

Góc nhìn thận trọng và tiềm năng trong tương lai

Dù đạt được những kết quả khả quan trên mô hình tế bào và động vật, nhóm nghiên cứu vẫn lưu ý việc chuyển tiếp từ dữ liệu tiền lâm sàng sang thử nghiệm trên người đòi hỏi phải tiếp tục đánh giá kỹ lưỡng tính an toàn dài hạn, sự biến đổi của enzyme gan (ALT) cũng như nguy cơ bùng phát vi-rút sau khi ngưng hẳn trị liệu.

Tuy nhiên, việc KC13-M2G2 ghi nhận tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh cao vượt trội trên mô hình động vật đã chứng minh tính khả thi của việc nhắm mục tiêu vùng S bằng siRNA. Kết quả này cung cấp cơ sở khoa học vững chắc để đưa KC13-M2G2 tiến đến các thử nghiệm lâm sàng trên người trong tương lai, được kỳ vọng mở ra triển vọng mới trong việc “chữa lành chức năng” bệnh viêm gan B mạn tính.